2019年1月中国1类新药临床动态

1类化药临床审批概况

2019年1月，共有7个中国1类化药获得国家药品监督管理局（NMPA）的临床默示许可，其中2个为特殊审批品种。具体信息如下表所示：

1CM082片

CM082片（Vorolanib）是针对VEGFR、PDGFR、CSF1R的多靶点受体酪氨酸激酶（RTKs）抑制剂，可抑制新生血管生成及肿瘤生长。该药的研发目标是保留辉瑞舒尼替尼的药效，并大幅度降低毒性。CM082片拟口服用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD）、急性骨髓性白血病（AML）及各种晚期实体瘤，如非小细胞肺癌、胸腺瘤、胃癌、肝细胞癌、肾细胞癌、黑色素瘤、胰腺神经内分泌瘤等。

Vorolanib最初由Tyrogenex研发（研发代码X-82）。2009年, 卡南吉医药获得其在中国的研发授权（研发代码CM-082），Equinox Science获得了中国以外的研发和商业化授权。2017年6月，卡南吉医药成为贝达药业的全资子公司。2018年6月，Equinox Science成为贝达的全资子公司。至此，贝达药业通过卡南吉拥有Vorolanib化合物（X-82）全部适应症的国内权益，通过Equinox拥有海外权益。此外，贝达药业的美国子公司Xcovery也在开展此药的临床研究。

2HYD-PEP06

HYD-PEP06是一种固相化学合成的多肽抗肿瘤药物，含有30个氨基酸，其序列为RGDRGDMHSHRDFQPVLHLVALQSPLSGGM。多肽N端重复的Arg-Gly-Asp（RGD）基序通过特异性结合肿瘤相关血管内皮细胞的整合素，抑制肿瘤血管的生成、肿瘤增殖、营养吸收和代谢等。HYD-PEP06是恩度^®（Endostar^®）的RGD修饰仿生肽，利用合成的方法解决该一线抗癌药物的低稳定性、短半衰期和强抗原性等缺点。HYD-PEP06由哈尔滨医大药业研发，中国1类同靶点药物如下表所示：

3OB756片

OB756由杭州华东医药集团生物医药有限公司、杭州澳津生物医药技术有限公司开发，用于治疗类风湿性关节炎。但该药物的具体活性成分和靶点尚不明确。

4C-005片

C-005是一种新型的第三代EGFR抑制剂，用于治疗EGFR突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。C-005由南京银河生物和无锡双良合作开发，双方各拥有50%的权益。C-005的同靶点中国1类新药如下表所示：

5HS-10342片

HS-10342由江苏豪森药业集团有限公司及其子公司（上海翰森生物医药科技有限公司）研发，拟用于治疗激素受体阳性（HR+）人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）的晚期乳腺癌。

6YL-13027片

YL-13027是一种转化生长因子β1（TGF-β1）抑制剂，拟用于治疗恶性肿瘤。YL-13027的同靶点中国1类新药如下表所示：

7MRX2843片

MRX2843是一种靶向Mer酪氨酸激酶（MerTK）和FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）的双重抑制剂。MerTK和FLT3在多种肿瘤中存在过表达，MRX2843通过抑制肿瘤细胞以及肿瘤微环境中固有免疫细胞上的MerTK和FLT3，诱发肿瘤细胞的凋亡。该药目前处于治疗实体瘤的临床一期研究，以及治疗血液系统恶性肿瘤和血栓的临床前试验阶段。

MRX-2843最初由加利福尼亚大学和北卡罗来纳大学教堂山分校联合开发，Meryx于2013年7月获得了该药的研发授权。2017年7月，贝达药业以200万美元获得MRX-2843在中国区域的权益，负责MRX-2843在中国的研发及申报工作。

1类生物药临床审批概况

2019年1月，共有9个中国1类生物药获得NMPA的临床默示许可，其中2个为特殊审批品种。具体信息如下表所示：

1靶向磷脂酰肌醇蛋白多糖-3嵌合抗原受体修饰的自体T细胞GPC3-CAR-T cell）

GPC3-CAR-T cell是一种嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法，拟于治疗肝细胞癌（HCC）、肺癌、乳腺癌、胃癌。磷脂酰肌醇蛋白多糖-3（GPC3）是硫酸乙酰肝素蛋白多糖（HSPG）家族成员，其羧基端通过糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定在细胞膜上。GPC3高表达于肝癌细胞表面，对于癌细胞的黏附、增殖、浸润和转移有重要意义。GPC3-CAR-T细胞可以介导GPC3阳性癌细胞的靶向杀伤作用。

该产品由科济生物医药研发，并与上海交通大学医学院附属仁济医院在中国合作开展临床一期试验。

2重组人源化抗白介素-6受体单克隆抗体注射液

北京伟德杰生物科技开发的重组人源化抗白介素-6受体单克隆抗体，拟用于治疗中度或重度类风湿关节炎。该药的IND申请已经于2018年3月获NMPA承办，并于2019年1月获得临床默示许可。

3重组人白蛋白注射液

安睿特生物开发的重组人白蛋白拟用于治疗肝硬化、腹水等适应症。白蛋白主要由肝脏合成，具有维持血液渗透压和营养载体的作用。传统的血液制备存在产量低、价格高和交叉污染等缺点。基因重组制备技术具有巨大的应用潜力。目前国内同类型中国1类新药如下表所示：

4重组人源化抗Her2单抗-Tub114偶联剂

杭州多禧生物医药研发的重组人源化Her2单克隆抗体-Tub114偶联剂是新一代高效低毒抗体偶联药物（ADC）。它由重组人源化抗Her2抗体通过功能性链接体偶联Tubulysin衍生物而构成，将用于治疗Her2阳性实体瘤，如Her2阳性乳腺癌、胃癌、结直肠癌、尿路上皮癌等。目前，同靶点的中国1类新药如下表所示：

5CBM-ALAM.1异体人源脂肪间充质祖细胞注射液

西比曼公司开发的CBM-ALAM.1是一种基于异体人源脂肪间充质祖细胞（AlloJoin^®）的干细胞疗法药物，拟用于治疗膝骨关节炎。AlloJoin^®是中国首个获得临床批准的干细胞产品，并将直接从临床二期开展试验。

6注射用重组人源化抗Trop2单克隆抗体-美登素偶联物

BAT-8003是百奥泰研发的一种靶向肿瘤相关钙信号传感器2（Trop2）的抗体偶联药物，拟用于治疗Trop2阳性的乳腺癌和胃癌。Trop2是一种滋养层细胞表面抗原，该跨膜糖蛋白参与细胞内钙信号转导，与肿瘤细胞的增殖和侵袭有关。

7金纳单抗

金纳单抗是一种抗白介素1-β的全人源单克隆抗体，拟用于治疗全身型幼年特发性关节炎和急性痛风性关节炎，由长春金赛药业股份有限公司研发。

8贝那鲁肽注射液

贝那鲁肽是一种重组人胰高血糖素类多肽-1（7-36），本质上是一种肠促胰岛素分泌肽，作为GLP1受体激动剂，促进葡萄糖依赖的胰岛素释放并减少胰高血糖素的分泌。贝那鲁肽由上海仁会生物制药研发，已经于2016年12月13日获得CFDA（现为NMPA）批准上市，用于治疗2型糖尿病，商品名为谊生泰^®。在开展以糖尿病为适应症的临床研究中，贝那鲁肽显示出明确而显著的减肥效果。此外，对于减肥适应症的IND已经于2016年7月获得FDA批准。贝那鲁肽的同靶点中国1类新药如下表所示：

9特瑞普利单抗注射液

特瑞普利单抗（JS001)是一种人源化单克隆抗体，靶向于程序性死亡受体1（PD-1），拟用于治疗乳腺癌、淋巴瘤、恶性黑色素瘤、泌尿生殖系统癌症、肝细胞癌、食管癌和其它种类实体瘤。2018年12月17日，特瑞普利单抗注射液的上市申请获得NMPA有条件批准，用于治疗既往接受全身系统治疗失败后的不可切除或转移性黑色素瘤患者，商品名为拓益^®，成为首个中国自主研发上市的PD-1单抗。本次申报的适应症为黏膜黑色素瘤，中国同靶点1类新药如下表所示：

中国1类新药NDA申请概况

2019年1月，NMPA药审中心共承办了2个中国1类新药的NDA申请，具体信息如下表所示：

1海泽麦布

海泽麦布是一种胆固醇吸收抑制剂，通过作用于小肠刷状缘转运蛋白NPC1LI，抑制食物和肠肝中循环胆固醇的吸收。该药由浙江海正公司研发，用于治疗原发性高胆固醇血症。

研发里程碑

2019年1月，NMPA承办了NDA申请。

2018年9月，完成两项启动于2015年的临床III期试验，用于评估海泽麦布单药或者联合用药对高胆固醇血症患者的有效性和安全性（NCT03413462，CTR20150787；NCT03464682，CTR20150351）。

2014年，临床II期研究NCT02087917与CTR20140489分别在美国和中国启动。

2012年11月，在美国的IND申请获得FDA批准。

2012年4月，提交中国化药1.1类IND申报，于当年10月获得临床批件。

临床结果

海泽麦布支持单药上市治疗高胆固醇血症患者的两项关键临床III期试验（CTR20150787，CTR20150351）结果于2018年9月公布。这两项试验分别为多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照观察海泽麦布（HS-25）治疗原发性高胆固醇血症的有效性和安全性的Ⅲ期临床试验及开放长期安全性观察研究（以下简称“单药Ⅲ期试验”），与随机、双盲双模拟、多中心观察海泽麦布（HS-25）联合阿托伐他汀治疗合并动脉粥样硬化性心血管疾病等危症的高胆固醇血症患者的有效性和安全性临床研究（以下简称“中间加入Ⅲ期试验”）。两项试验的主要疗效指标均为12周低密度脂蛋白（LDL-C）的下降率。试验结果显示，两项试验均达到预设标准，疗效与文献报道的依折麦布相当，不良反应轻微，安全性良好。

单药Ⅲ期试验共入组374例受试者，相对安慰剂组，主要疗效指标LDL-C降低-14.6%（FAS集）和-16.0%（PPS集），不良反应与安慰剂无统计学差异，短期及长期服药安全性良好；中间加入Ⅲ期试验共入组255名受试者，对合并动脉粥样硬化性心血管疾病及等危症，经常规他汀药物治疗的仍未达到目标值的高胆固醇血症患者，在10mg阿托伐他汀为背景治疗的基础上，加用海泽麦布或阿托伐他汀剂量增倍，FAS集分析，LDL-C海泽麦布降低-16.4%（PPS集为-16.8%，亚组分析-18.4%），阿托伐他汀降低-6.8%（PPS集为-7.8%，亚组分析-8.7%），组间差异有统计学意义（p<0.0001）。安全性方面，海泽麦布、阿托伐他汀不良反应发生率分别是7.9%和13.6%，海泽麦布总体不良事件、不良反应发生频率均低于阿托伐他汀趋势。¹

参考资料

1. 海正药业:关于公司产品海泽麦布完成单药Ⅲ期临床试验的提示性公告（临2018-106号）

2盐酸恩莎替尼

盐酸恩莎替尼是一种小分子间变性淋巴瘤激酶ALK抑制剂，对TRKA融合、TRKC、ROS1、EphA2和c-MET也具有潜在的抑制活性。ALK与染色体重排有关，其异常表达是部分非小细胞肺癌（NSCLC）的主要标志和有效靶点。该药最初由Xcovery研发，2014年授权给贝达药业，用于治疗NSCLC。

研发里程碑

2018年12月26日，NMPA承办了NDA申请。

2016年6月，在ALK阳性NSCLC患者（n=402）中比较恩莎替尼与克唑替尼的III期研究（NCT02767804、X396-CLI-301、eXalt3、CTR20170919）在美国、欧洲、澳大利亚、香港、以色列、韩国和土耳其开始，以36个月的PFS指标为主要研究终点。2017年4月，该项研究在日本等开始，而2018年8月其仍在美国、欧洲、韩国、以色列、中国、澳大利亚等地进行。

2016年10月，贝达药业、Xcovery、Cotalent在中国提交的临床申请（进口1类）获NMPA承办，且于2017年5月获得批准开展全球多中心临床III期试验。

2015年11月，贝达药业向NMPA递交了中国化药1.1类临床研究，于2016年8月获得临床试验批件。

2012年6月，对晚期实体瘤和NSCLC患者（n=100）的开放标签、剂量递增临床I期研究（NCT01625234、X396-CLI-101、eXalt2）在美国启动。

临床结果

2017年5月，治疗晚期实体瘤和NSCLC患者的临床II期研究eXalt2数据于ELCC会议上公布，以225 mg qd恩莎替尼进行治疗，结果显示10例患者（9例为目标病灶，1例仅为非靶病变）的颅内响应的中位数持续时间为5.8个月以上，最长持续时间为24个月。¹

2018年3月，恩莎替尼的一项I/II期临床数据公布，结果显示针对新确诊的ALK阳性肺癌患者，恩莎替尼有效率高达80%；针对克唑替尼耐药的患者，有效率也高达69%。²

2018年6月，治疗中国ALK阳性NSCLC的I期临床结果：入组22例患者，8例患者出现3级以上不良反应，主要是皮疹（27.3%）。14例可评价有效性的患者中，9例PR，3例SD。³

2018年6月，eXalt3研究结果于ASCO会议公布。该研究在20个国家进行，参与试验中心98个。在这项全球多中心、开放标签、随机分配的研究中，未接受既往ALK TKI（ALK酪氨酸激酶抑制剂）和先前最多接受一种化疗方案治疗且ALK为阳性的NSCLC患者约为270名。患者随机接受恩莎替尼（225 mg，每日一次）或克唑替尼（250 mg，每日两次）直至疾病进展或无法忍受的毒性。研究显示恩莎替尼在PFS疗效指标上优于克唑替尼的概率为80%（两侧α水平为0.05）。⁴

参考资料

1. ELCC 2017 News: Ensartinib Demonstrates CNS Activity in ALK-positive NSCLC Patients, ELCC, 2017/05.

2. Horn L, Infante J R, Reckamp K L, et al.Ensartinib (X-396) in ALK-positive Non-Small Cell Lung Cancer: Results from a First-in-Human Phase I/II, Multicenter Study [J]. Clinical Cancer Research,2018:clincanres.2398.2017.

3. Ensartinib (X-396), a second-generation ALK TKI,in Chinese ALK-positive non-small cell lung cancer: A phase I, dose-escalationstudy, ASCO, 2018/06.

4. eXalt3: Phase 3 randomized study comparingensartinib to crizotinib in anaplastic lymphoma kinase (ALK) positive non-small cell lung cancer (NSCLC) patients, ACSO, 2018/06.

恩莎替尼的同靶点中国1类新药如下表所示：

王雨福，生物学硕士，2015年毕业于中科院海洋研究所。硕士期间研究海水鱼类性别分化机制和生长数学模型。毕业后从事RNAi果蝇突变体构建和干细胞药物研发领域。目前为药渡数据分析师，从事药学信息挖掘、分析及数据库建设工作。

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